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导论1

第一节 药物发现1

一、药物发现历史1

二、药物发现的含义和特征2

三、我国药物发现的现状和发展前景3

四、药物发现的阶段3

五、新药R＆D的社会属性8

第二节 药物设计12

一、靶点和配体12

二、药物作用的体内过程13

三、先导化合物13

四、合理药物设计14

五、筛选途径17

六、虚拟筛选19

七、先导化合物的优化19

结语20

第一章 基于筛选途径的药物发现21

第一节 化合物的来源21

一、天然产物的提取物21

二、通过组合化学合成的化合物24

三、各研究机构库存化合物24

第二节 组合化学和组合化合物库24

一、概述24

二、固相组合合成25

三、液相组合化学33

四、动态组合化学39

五、虚拟组合化合物库40

第三节 筛选模型和方法学41

一、药物靶点的识别和确证41

二、筛选模型和方法学41

三、高通量筛选43

四、高内涵筛选46

结语48

第二章 基于靶点的药物设计49

第一节 药物发现的方法学49

一、基于功能的途径49

二、基于症状的途径50

三、基于机制的途径51

四、三种药物发现途径的特点比较52

第二节 药物靶点的发现53

一、药物靶点的内涵53

二、确定药物靶点在新药研究中的意义54

三、药物靶点研究的现状54

四、药物靶点的发现途径55

五、药物靶点发现的识别和确证过程56

六、药物靶点研究的主要技术平台59

第三节 基于靶点的药物设计方法60

一、基因性靶点及药物设计方法60

二、机制性靶点及药物设计方法62

第四节 实例63

一、抗消化道溃疡药物的研究63

二、抗肿瘤药物的研究68

三、治疗阿尔茨海默病药物的研究73

结语79

第三章 基于结构的药物设计80

第一节 概述80

一、基于结构的药物设计80

二、计算机辅助药物设计81

第二节 基于结构的药物设计基本理论和方法83

一、药物－受体相互作用理论83

二、分子三维结构的理论计算方法87

三、分子三维结构的实验测定方法95

四、分子模型技术97

五、计算机硬件和软件99

第三节 基于靶点结构的药物设计——直接法101

一、分子对接与打分函数102

二、基于受体的药效团模型方法105

三、基于片段的药物设计106

第四节 基于配体结构的药物设计——间接法112

一、基于配体药效团模型的药物设计113

二、基于药效团的三维结构搜寻117

三、基于定量构效关系的药物设计117

结语123

第四章 基于性质的药物设计124

第一节 概述124

第二节 药物理化性质与其体内过程间的关系125

一、药物在体内的ADME过程125

二、药动学134

第三节 类药性及其测量方法137

一、类药性137

二、类药性的测量方法138

第四节 类药性预测方法142

一、基于知识的经验法142

二、计算法144

第五节 药动学优化147

一、通过结构修饰改善化合物药动学性质147

二、通过制剂方法改善药物药动学性质152

结语157

第五章 药物发现的虚拟筛选方法159

第一节 概述159

第二节 化学信息处理160

一、化学结构的计算机表达160

二、化合物数据库的构建和管理167

三、分子相似性和多样性分析169

四、互联网上的化学信息资源171

第三节 生物信息处理172

一、序列分析173

二、蛋白质结构预测177

三、互联网上的生物信息资源180

第四节 虚拟筛选181

一、基于靶点结构的虚拟筛选182

二、基于配体药效团的虚拟筛选185

三、虚拟筛选后评估186

第五节 应用实例188

一、利用基于结构虚拟筛选方法发现选择性雌激素受体β配体188

二、利用基于药效团虚拟筛选方法发现大麻素CB1受体拮抗剂190

结语192

第六章 先导化合物的优化193

第一节 先导化合物优化的目标193

一、先导化合物优化的准备193

二、先导化合物优化的基本原则193

第二节 基于增强药效学性质的先导化合物优化195

一、局部修饰195

二、生物电子等排原理198

三、拼合原理210

四、结构简化216

五、对映体优化217

六、骨架结构变换219

第三节 基于改善ADME/T特性的先导化合物优化225

一、副作用选择优化法225

二、前药原理226

三、软药239

结语243

第七章 酶抑制剂和肽拟似物245

第一节 酶抑制剂245

一、概述245

二、酶抑制剂的特征246

三、酶抑制剂的类型246

四、设计原理和方法250

第二节 肽拟似物260

一、概述260

二、设计方法和原理261

第三节 设计实例272

一、肾素和血管紧张素转化酶抑制剂272

二、凝血酶抑制剂279

三、HIV蛋白酶抑制剂283

结语285

第八章 药物剂型与制剂的设计286

第一节 药物剂型与制剂286

一、药物剂型与制剂及其重要性286

二、药物常用剂型288

三、药物传递系统289

四、药用辅料及其在制剂中的作用290

第二节 药物剂型选择与制剂设计291

一、制剂设计的基本原则291

二、剂型选择与制剂设计的一般方法292

第三节 药物制剂研究的基本内容299

一、药物制剂的处方前研究300

二、制剂的处方筛选300

三、制剂的工艺优化300

四、制剂质量研究301

五、制剂稳定性研究301

六、制剂包装材料考察301

结语302

索引303